黑料正能量

近日，黑料正能量 董铭心教授团队在药物化学领域国际权威顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（中科院1区TOP期刊）连续发表两篇高水平研究论文，系统报道了缺血性脑卒中治疗领域的新型候选药物研发及作用机制研究成果，两篇论文均以黑料正能量 为第一单位和唯一通讯单位。

缺血性脑卒中是全球范围内导致人口致残、致死的首要脑血管疾病之一，其病理机制复杂，临床治疗长期面临诸多瓶颈。目前，临床主流治疗方案以静脉溶栓、机械取栓为主，但此类方案存在治疗时间窗狭窄（通常不超过6小时）、适用人群受限、术后脑出血风险较高等突出问题，难以满足广大患者的治疗需求。与此同时，针对缺血后级联损伤的神经保护剂研发，长期以来未能取得关键性临床突破，成为全球脑血管疾病研究领域的难点与重点。

研究表明，谷氨酸介导的兴奋性毒性是缺血诱导神经元损伤的核心起始环节，而AMPAR GluA2亚基的异常内吞，是触发钙超载、氧化应激、神经元凋亡等一系列恶性级联反应的关键分子机制。以该机制为靶点研发多肽类神经保护药物，有望为缺血性脑卒中治疗提供新路径，但天然多肽普遍存在体内稳定性差、血脑屏障穿透能力弱、半衰期短等行业共性技术难题，严重制约了其临床转化进程。

针对上述临床治疗需求与技术瓶颈，董铭心教授团队以3Y序列为先导分子，聚焦多肽药物成药性提升的核心目标，采用两种差异化的分子设计策略，对多肽结构进行精准修饰与系统改造，实现了多肽成药性的跨越式突破。在第一篇研究中，团队通过N-末端修饰、氨基酸定点替换、侧链成环等多重策略，成功开发出一系列订书肽；在第二篇研究中，团队基于3Y序列，系统构建了一系列N-甲基化环肽。经过多轮分子水平筛选、体外活性验证及系统的生物学评价，团队分别从两类多肽中筛选出最优候选分子P3LC7LC-P与c10c-G1V3。研究结果显示，两款候选多肽均对靶蛋白BRAG2具有高特异性结合亲和力，在氧糖剥夺/再灌注（OGD/R）、谷氨酸诱导的两种神经元损伤细胞模型中，均表现出强效、稳定的神经保护活性；在血浆稳定性实验中，两款候选多肽的降解速率显著低于阳性对照肽Tat-GluA2-3Y，具备更优异的体内药代动力学特性；在SD大鼠大脑中动脉栓塞（tMCAO）动物模型中，两款候选多肽可有效减少脑梗死体积，其治疗效果与阳性对照肽相当，充分验证了其在体内的缺血性脑卒中治疗潜力。

该系列研究的核心创新价值在于：成功发现了两款极具临床转化前景的缺血性脑卒中新型候选药物，深入阐明了AMPAR GluA2亚基异常内吞的分子调控机制，建立了一套可推广、可复制的多肽结构优化与神经保护剂开发技术体系，为下一代缺血性脑卒中神经保护药物的研发提供了重要的理论支撑与技术借鉴。

此次发表的两篇论文中，第一篇论文第一作者为黑料正能量 秦玉娇、祝青晔，黑料正能量 基础医学院严志祥，中山大学黑料正能量 陈鑫；通讯作者为黑料正能量 董铭心教授、李萍副教授、周洁副教授。第二篇论文第一作者为黑料正能量 梁瑞国、陈小雨，黑料正能量 神经再生与神经康复研究院朱婷；通讯作者为黑料正能量 董铭心教授、鞠翰副教授、李萍副教授。系列研究工作得到了黑料正能量 基础医学院、神经再生与神经康复研究院及中山大学黑料正能量 等合作单位的大力支持，是跨学科、跨单位协同创新的重要成果，充分体现了“医工交叉、产学研融合”的研究理念。

近年来，董铭心教授团队深耕缺血性脑卒中病理机制解析与创新药物研发领域，以谷氨酸受体及其下游信号通路关键调控节点为核心靶标，构建了“阻断神经兴奋性毒性+促进神经再生”双途径协同干预的研究体系，精准直击缺血性脑卒中神经元不可逆损伤、神经功能修复困难的核心临床痛点，逐步形成了“病理机制解析→药物靶点发现→先导分子设计→成药性优化→临床转化推进”的全链条研发能力。团队已在该领域取得一系列高水平原创成果，先后在《Nature Chemistry》《Journal of Medicinal Chemistry》《European Journal of Medicinal Chemistry》等国际知名期刊发表研究论文8篇，授权中国发明专利4项。